英國首相卡梅倫在公投結果公布後表示尊重選民的決擇，宣布將下台，決定10月正式辭任首相。他在首相府外表示自己不適合繼續帶領英國：「英國人民已作清晰選擇，希望走不同的道路，因此我認為這國家需要新領導層，以帶領到這個方向。作為首相我會做任何事，未來數周以至數月穩定這條船，但我認為我不是適當人選，作為為國家導航的船長到新的目的地。這不是我輕率的決定，但我相信國家利益上需求穩定，需要新領導層。今天沒有正式時間表，但在我來看10月保守黨會議展開，必須有新首相。」
卡梅倫將帶領啟動《里斯本條約》第50條，正式展開退出歐盟程序。卡梅倫指未來數個月仍會履行首相職責，內閣官員將於6月27日開會，討論英國脫歐後相關準備工作。他稱英國脫歐後，當地的產品和服務，以至目前在英國的歐盟國民暫時都不會有任何改變，強調英國即使離開歐盟，仍能夠取得成功。他作為英國的一分子，會全力協助。卡梅倫之後轉到白金漢宮與英女皇會面。
至於主張英國脫歐的前倫敦市長約翰遜表示，脫離歐盟不代表背棄歐洲，對於首相卡梅倫的辭任，約翰遜讚揚卡梅倫有勇氣提出脫歐公投，讓民眾首次有機會對此作決定，並在任內引領英國成為歐洲經濟強國，改革公共服務體系，對他辭職感到婉惜。約翰遜認為英國脫歐是一個重大機遇，英國在短期內不會有太大改變，亦認為毋須太急啟動《里斯本條約》第50條。但約翰遜無回應是否有意競逐黨魁，接任首相。
另外，英國最大反對黨工黨黨魁科爾賓（Jeremy Corbyn）在公投結果宣布後，遭兩名同黨資深議員提出不信任動議，不滿其未有做好拉票活動，表現未夠積極，正面臨下台危機。
